¿Cuáles son exactamente las interacciones moleculares entre el virus que causa el covid-19 y su huésped humano? ¿Cómo pueden nuestras diferencias genéticas causar diferentes cursos de enfermedades? ¿Y cómo difieren las variantes aún emergentes del virus en sus interacciones con el huésped?
Para llegar al fondo de estas cuestiones, un equipo internacional de investigadores, entre los que se encuentran científicos del IRB Barcelona, ha generado un mapa sistemático de contactos moleculares entre el virus SARS-CoV-2 y su huésped con células humanas.
El mapa de contactos, publicado en la revista Biotecnología natural, revela más de 200 contactos directos proteína-proteína, o interacciones proteicas. El consorcio internacional de científicos, encabezado por el Dr. Pascal Falter-Braundirector del Instituto Helmholtz de Biología de Redes en Munich (INET) y profesor de la Facultad de Biología de la Universidad Ludwig-Maximilians (LMU) en Munich, Alemania, incluyó equipos de Canadá, Estados Unidos, Francia, España y Bélgica.
Científicos del laboratorio de Bioinformática Estructural y Biología de Redes, liderados por el investigador ICREA Dr. ASPatrick Aloy, del IRB Barcelona, han contribuido al trabajo analizando la red de interacciones entre el virus y las células humanas. Descubrieron que muchas proteínas virales muestran una preferencia de unión por dominios estructurales específicos, que están presentes en una variedad de proteínas humanas.
“Gracias a nuestra experiencia en biología estructural, pudimos agregar una capa de información estructural a la red de contactos, lo que brinda información muy valiosa”, dice el Dr. Carles Ponsinvestigador asociado del mismo laboratorio.
“Una mejor comprensión de las interacciones del virus con nuestras células es clave para evitar esas interacciones y, por lo tanto, la infección. De hecho, el consorcio ya ha probado con éxito algunos compuestos para este fin. Los estudios adicionales ahora se centrarán en evaluar cómo la variabilidad genética de los huéspedes humanos afecta estas interacciones”. Dra. Aloy.
Contactos proteicos directos entre el virus y el huésped.
A diferencia de estudios previos a gran escala de asociaciones de proteínas, ahora se han identificado con precisión los contactos directos de proteínas entre el virus y el huésped. “Para comprender realmente las conexiones mecánicas entre el virus y el huésped, necesitamos saber cómo encajan las piezas”, dice el Dr. doctor frederick rothprofesor del Centro Donnelly de la Universidad de Toronto y Sinai Health (Toronto, Canadá).
Al observar más de cerca este conjunto de interacciones directas de proteínas (o “contactoma”), el equipo encontró cadenas de conexiones entre las proteínas virales y los genes humanos relevantes para la infección. Por ejemplo, pudieron rastrear conexiones entre ciertas proteínas del SARS-CoV-2 y proteínas humanas codificadas por los genes que se han relacionado con una mayor probabilidad de tumba covid-19 en otros estudios. También encontraron conexiones entre proteínas virales y genes implicados, por ejemplo, en trastornos metabólicos como la obesidad y la diabetes.
“Ya sabemos que las diferencias genéticas en los humanos juegan un papel importante en el curso y la gravedad de una infección por COVID-19”, afirma el Dr. Pascal Falter-Brauny continúa: “gracias a la identificación de puntos de contacto moleculares, ahora es posible examinar los mecanismos subyacentes”.
Entre los primeros datos está la demostración de que importantes vías de señalización inflamatorias son activadas directamente por el virus. Estos contactos pueden ayudar a explicar la reacción exagerada inflamatoria que juega un papel en los casos graves de COVID-19.
Sin embargo, los contactos proteína-proteína no solo apuntan a los impactos en la función de las células humanas y el sistema inmunológico humano, sino también en la función del SARS-CoV-2, incluida la tasa de replicación del virus.
Como una visita al restaurante.
La interacción entre el virus y las células humanas se puede considerar como una visita del virus a un restaurante: El comensal -el virus- inicialmente solo tiene contacto con el mesero, pero luego, el mesero va a la cocina, comunica la orden al chef y el virus nuevamente provoca una respuesta, en este ejemplo comida, que a su vez afecta al virus. Dependiendo de qué proteínas en las células humanas, es decir: mesero, chef, ayudante de cocina, etc., descubra qué proteínas del virus, la infección y la reacción inmune pueden ser diferentes.
“Debido a esta influencia mutua de las conexiones proteína-proteína, nuestro mapa de contacto sistemático apunta a muchos posibles objetivos farmacológicos”, dice el Dr. dr mariposa marrón. Los científicos ya han podido confirmar, por ejemplo, que la proteína humana USP25 se recluta para ayudar a ciertos procesos virales y que su inhibición reduce significativamente la multiplicación del virus.
“Muchas de las tecnologías y colaboraciones en este estudio se desarrollaron para otros fines, luego ‘pivotaron’ rápidamente a la pandemia de COVID-19, lo que subraya el valor de las inversiones en investigación fundamental”, dice el Dr. Dr. AS Dae-Kyum Kim, uno de los autores principales, que comenzó este trabajo en Sinai Health (Toronto) y lo continuó como profesor adjunto en Roswell Park Comprehensive Cancer Center. Para hacer esto, primero tuvieron que esforzarse y usar la tecnología más avanzada, porque mapear contactos a veces era como resolver un gran rompecabezas para el equipo internacional de investigadores. Los científicos examinaron y visualizaron sistemáticamente las interacciones de unas 30 proteínas virales, cada una con unas 17.500 proteínas humanas en los llamados ensayos, interrogando a 450.000 pares de proteínas.
A mano, este logro nunca se habría logrado en tan poco tiempo. “Usamos robótica para probar las placas individuales, cada una con múltiples ensayos, de modo que cada tipo de proteína se emparejara automáticamente con otra. Y tenemos métodos de inteligencia artificial para hacer la evaluación inicial de si se estaban dando o no interacciones”, dice el dr mariposa marrón.
Un proyecto tan gigantesco requirió un esfuerzo de equipo. “Desde métodos de biología molecular hasta análisis computacional de dominios y redes de proteínas, pasando por la experiencia en virología e inmunidad innata, colaboramos entre disciplinas”, dice el Dr. dr mariposa marrón. “Nuestra experiencia en la interacción virus-huésped, combinada con la biología de los virus de ARN, hizo posible evaluar la dependencia del virus de los socios huéspedes directos”, dice la Dra. Caroline Demeret del Instituto Pasteur.
Los investigadores creen que el esfuerzo ha valido la pena. El mapa de contactomas servirá como plataforma para que la comunidad científica estudie más a fondo las interacciones individuales y comprenda su impacto en los mecanismos moleculares y la progresión clínica, descubriendo así puntos de partida para nuevas estrategias terapéuticas.
Artículo de referencia:
Un mapa a escala de proteoma del contactoma humano SARS-CoV-2
Dae-Kyum Kim, Benjamin Weller, Chung-Wen Lin, Glory Sheykhkarimli, Jennifer J.
Knapp, William Dugied, Andreas Zanzoni, Charles Pons, Marie J. Tofaute1, Sibusiso B. Maseko, Kerstin Spirohn, Florent Laval, Luke Lambourne, Nishka Kishore, Ashyad Rayhan, Mayra Sauer, Veronica Young, Hridi Halder, Nora Marin-de la rosa, oxana
Pogoutse, Alexandra Strobel, Patrick Schwehn, Roujia Li, Simin T. Rothballer, Melina
Altmann, Patricia Cassonnet, Atina G. Cote, Lena Elorduy Vergara, Isaiah Hazelwood, Betty B. Liu, Maria Nguyen, Ramakrishnan Pandiarajan, Bushra Dohai, Patricia A. Rodriguez Coloma, Juline Poirson, Paolo Giuliana, Luc Willems, Mikko Taipale, Yves Jacob, Tong Hao, David E. Hill, Christine Brun, Jean-Claude Twizere, Daniel Krappmann, Matthias Heinig, Claudia Falter, Patrick Aloy, Caroline Demeret, Marc Vidal, Michael A. Calderwood, Frederick P. Roth y Pascal Falter-Braun
Naturaleza Biotecnología (2022) DOI: 10.1038 / s41587-022-01475-z
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