¿Es posible acabar con el dolor sin efectos adversos?

Pocas cosas hay tan necesarias y a la vez tan indeseables como la dolor. Nos advierte y nos defiende de algo que nos hace daño o nos puede hacer daño. Hay dolores nociceptivos, debido a estímulos nocivos; psicógeno, con un gran componente emocional; e incluso neuropático, cuando el daño lo sufre el propio sistema nervioso. Hay dolores que solo pasan y dolores que se quedan, como el dolor crónico, el dolor que dura más de tres meses y puede estar relacionado con la ansiedad, la depresión e incluso el suicidio.

Poner fin al dolor y aliviar al que lo padece es un acto de humanidad encomendado a la ciencia y a los profesionales de la salud, y los analgésicos disponibles en la actualidad ayudan al paciente a vivir con una mejor calidad de vida. Incluyen fármacos antiinflamatorios no esteroideos como el ibuprofeno, opioides menores como la codeína y opioides mayores como la morfina, el fentanilo y la oxicodona.

En los últimos años, la prescripción de opioides ha crecido considerablemente al disminuir el temor a su uso. Sin embargo, a pesar de su eficacia, su uso a largo plazo no está exento de problemas, por lo que la búsqueda de alternativas es de gran interés.

Limitaciones de los analgésicos actuales

El uso crónico de opioides produce, entre otros problemas, la aparición de tolerancia –necesidad de aumentar la dosis para lograr el efecto deseado– y adicción. Por lo que algunos pacientes que comienzan a tomarlos pueden terminar abusando de ellos.

Y a pesar del daño que causan los opioides, no se ha encontrado nada mejor para el tratamiento del dolor moderado y severo. De hecho, es tan malo sobretratar como subtratar con ellos. La clave es hacer un uso racional de los mismos ayudando al paciente a paliar sus molestias, pero vigilando los problemas derivados de su consumo crónico.

los defensores de la OMS mediante un tratamiento escalonado que consiste en añadir opioides mayores o menores sólo cuando los antiinflamatorios no esteroideos, considerados más seguros, son insuficientes.

Sin embargo, el uso de este último no está exento de efectos nocivos, especialmente cuando se consumen altas dosis de forma crónica. Su uso prolongado podría producir problemas gastrointestinales y renales.

¿Es posible separar los efectos terapéuticos de los adversos?

La mayoría de los medicamentos funcionan gracias a la interacción con macromoléculas presentes en nuestro organismo, a las que llamamos dianas farmacológicas. Como resultado de esta interacción fármaco-diana, se altera la función de estas macromoléculas, lo que da lugar a eventos bioquímicos y fisiológicos conocidos como efectos farmacológicos. Algunos son de naturaleza terapéutica y otros son adversos.

Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos y los opioides reducen el dolor a través de la interacción con dos objetivos específicos, llamados enzimas ciclooxigenasa y el receptor µ-opioide, respectivamente. El problema es que estas dianas también están involucradas en numerosas funciones fisiológicas en el sistema gastrointestinal, los riñones o el cerebro. Así, al actuar sobre estos compuestos, los fármacos también pueden producir Daños colaterales.

Esto nos lleva a la conclusión un tanto pesimista de que los efectos terapéuticos difícilmente pueden separarse de los adversos: el riesgo de daño renal y gastrointestinal, tolerancia, adicción e incluso depresión respiratoria serán peajes a pagar por el uso de analgésicos. Sin embargo, herramientas prometedoras como los llamados moduladores alostéricos y agonistas sesgados -que explicaremos más adelante- o la combinación de varios fármacos abren la puerta a la esperanza.

¿Qué nuevos tratamientos se están investigando?

La adenosina es una sustancia muy interesante para quienes buscan nuevas armas contra el dolor. Producido por nuestro cuerpo, tiene propiedades analgésicas cuando actúa sobre el objetivo llamado receptor de adenosina 1 (A1). Por ello, en el caso del dolor neuropático -resistente a los opioides- se han ensayado fármacos agonistas (activadores) del receptor A1.

Estos compuestos alivian eficazmente el dolor pero, al actuar también sobre la A1 presente en el corazón, pueden reducir la frecuencia cardíaca. Ante este problema, los farmacólogos han recurrido a un modulador alostérico del receptor A1.

En este caso, los moduladores alostéricos son fármacos que se unen al receptor A1 en un punto diferente al de la propia adenosina. Pueden ser positivas y negativas dependiendo de si se colabora o no con ella. Así, al actuar en cooperación con la adenosina presente en el tejido dañado, los moduladores alostéricos positivos potencian su acción contra el dolor.

Los agonistas sesgados son otra herramienta prometedora ya que, al unirse a un receptor objetivo, pueden activar ciertas funciones de manera más eficiente que otras. Esta capacidad haría realidad el objetivo de producir únicamente efectos terapéuticos, sin los adversos.

Recientemente, se ha encontrado un agonista sesgado del receptor A1 que activa preferentemente determinadas vías celulares, aliviando el dolor sin provocar depresión cardiorrespiratoria. también se han encontrado agonistas sesgados que al actuar sobre otro objetivo, llamado adrenoceptor α2Aproducir analgesia sin el efecto sedante que limitan otros fármacos que actúan sobre dicha diana.

Y por último, tendríamos la estrategia de asociar opioides y compuestos con efecto analgésico para reducir la dosis de los primeros y evitar así sus efectos perniciosos. Un ejemplo sería la combinación con el cannabis medicinal.

Aunque con cautela, podemos decir que avanzamos en el descubrimiento de nuevos tratamientos analgésicos efectivos que mejorarían el perfil de seguridad del arsenal existente. Sabemos que el camino es largo, pero el trabajo cooperativo, como el que realizan ciertos fármacos, nos llevará a nuestra meta.

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