Investigadores del IDIBAPS-Clinic Barcelona han coordinado un estudio identificar los mecanismos que determinan la evolución de la leucemia, sus recaídas después del tratamiento y su transformación a un linfoma muy agresivo en la etapa final de algunos pacientes.
El estudio, publicado en la revista Nature Medicine, y financiado con una ayuda de la convocatoria CaixaResearch una beca de investigación en salud de un millón de euros, muestra que las células que causan la recaída después del tratamiento y que conducirán a la transformación de la leucemia en un tumor muy agresivo ya pueden detectarse en cantidades muy pequeñas al inicio de la enfermedad muchos años antes de que estas complicaciones se conviertan manifiesta clínicamente. Los resultados de este trabajo cambian la visión que se tenía de cómo evoluciona la leucemia.
El artículo ha sido coordinado por el Dr. Elías Campo, director del IDBAPS, jefe del grupo de Patología molecular en neoplasias linfoides y jefe del grupo CIBERONC, y el Dr. Ferran Nadeu, investigador postdoctoral del IDI-BAPS y CIBERONC. Los primeros coautores del trabajo son, además de Ferran Nadeu, Romina Royo, investigadora del Barcelona Supercomputing Center – Centro Nacional de Supercomputación (BSC-CNS); Ramon Massoni-Badosa, investigador del Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG-CRG); Heribert Playa-Albinyana, investigador IDIBAPS y CIBERONC; y Beatriz García-Torre, investigadora del IDIBAPS.
La teoría del “Big Bang” de la evolución del cáncer
Hasta ahora se creía que la leucemia progresaba porque sus células evolucionaban con el tiempo y se convertían en tumores más agresivos porque adquirían progresivamente alteraciones en su genoma que las hacían más resistentes al tratamiento. El nuevo trabajo demuestra que algunas de las células leucémicas ya han adquirido estas alteraciones al inicio de la enfermedad, pero se encuentran en cantidades muy pequeñas. Durante la evolución de la enfermedad, estas células más malignas aumentarán y serán seleccionadas progresivamente para causar complicaciones clínicas muchos años después de su aparición.
“Es como si la célula madre de la leucemia hubiera engendrado muchas semillas hijas desde el inicio de la enfermedad, cada una de ellas con distintas alteraciones que les permitirán crecer en el futuro cuando las condiciones sean más idóneas”.
Estas observaciones confirman la llamada Teoría del “Big Bang” de la evolución del cáncer que propone que la célula maligna original se multiplica rápidamente en un gran número de células hijas muy diversas con múltiples alteraciones que dan lugar a futuras complicaciones mediante un proceso de selección de las más adaptadas. “Esta nueva visión de la enfermedad abre la puerta al desarrollo de pruebas diagnósticas de alta sensibilidad que nos permitan detectar y tratar estas semillas malignas muchos años antes de que puedan crecer de forma descontrolada”, explica Elías Campo.
La transformación de la leucemia linfática crónica en un tumor más agresivo
La leucemia linfática crónica (LLC) es la leucemia más común en el mundo occidental. con una incidencia de unos 5 casos por 100.000 habitantes al año. Por lo general, es indolente, pero puede evolucionar a un linfoma de células B grandes muy agresivo con una mediana de supervivencia de menos de un año. Esta transformación tumoral ocurre en aproximadamente el 5-10% de los pacientes.
Para el estudio en Medicina natural, los investigadores se propusieron estudiar en profundidad las alteraciones que condicionan la progresión de la leucemia a partir de muestras de sangre obtenidas en diferentes momentos de la enfermedad con nuevas técnicas de alta sensibilidad que incluyen la secuenciación del genoma individual de miles de células tumorales en cada momento de evolución de la enfermedad. Se recolectaron muestras tumorales de 19 pacientes con LLC al momento del diagnóstico, en las recaídas después de diferentes tratamientos y hasta el momento final de transformación a linfoma agresivo cubriendo hasta 19 años después del inicio de la enfermedad.
En el estudio, identificaron las alteraciones genómicas que determinan la progresión y, sorprendentemente, encontraron que algunas células en la etapa más temprana de la enfermedad ya tenían estas alteraciones. Además, también se identificaron alteraciones en el metabolismo de estas células más agresivas, lo que, afortunadamente, parece ser una debilidad de estas, un talón de Aquiles que podría utilizarse para tratar o prevenir estas complicaciones.
“Hemos visto que si tratamos las células transformadas con un fármaco que bloquee este metabolismo, reducimos notablemente su crecimiento”.
Este medicamento ya se está probando en ensayos clínicos en pacientes con otros tipos de leucemia y tumores sólidos, y el estudio actual sugiere que también podría usarse en la leucemia linfática crónica.
“Esta investigación ilustra cómo se produce una transformación agresiva en el contexto de un cáncer indolente, un fenómeno que podría explorarse más allá de este tipo de leucemia”, dice Elías Campo. “El estudio demuestra que la secuenciación de ADN y ARN unicelulares es una herramienta necesaria para profundizar en la biología del cáncer y que nos ayudará a diagnosticar y encontrar nuevos tratamientos para hacer frente a la enfermedad”, concluye.
El estudio ha sido posible gracias a la financiación de la Fundación Bancaria “la Caixa” y el Consejo Europeo de Investigación (ERC) al Dr. Elías Campo y la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (AACR), la Asociación Europea de Hematología (EHA) y la Fundación Lady Fideicomiso Tata Memorial al Dr. Ferran Nadeu.
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