Paisaje de contactos moleculares entre el coronavirus y las células

Paisaje de contactos moleculares entre el coronavirus y las células
IRB Barcelona

Un consorcio liderado por el Instituto Helmholtz de Biología de Redes de Múnich (INET) y con la participación del IRB Barcelona informa de más de 200 contactos o interacciones proteína-proteína entre el SARS-CoV-2 y células humanas.

¿Cuáles son exactamente las interacciones moleculares entre el virus que causa el COVID-19 y su huésped humano? ¿Cómo pueden nuestras diferencias genéticas causar diferentes cursos de enfermedades? ¿Y cómo difieren las variantes aún emergentes del virus en sus interacciones con el huésped? Para llegar al fondo de estas cuestiones, un equipo internacional de investigadores, entre los que se encuentran científicos del IRB Barcelona, ​​ha generado un mapa sistemático de contactos moleculares entre el virus SARS-CoV-2 y su huésped humano.

El mapa de contactos, publicado en la revista Naturaleza Biotecnología, revela más de 200 contactos directos proteína-proteína, o interacciones proteicas. El consorcio internacional de científicos, dirigido por el Dr. Pascal Falter-Braun, director del Instituto Helmholtz de Biología de Redes de Múnich (INET) y profesor de la Facultad de Biología de la Universidad Ludwig-Maximilians (LMU) de Múnich, Alemania, incluyó equipos de Canadá, Estados Unidos, Francia, España y Bélgica.

Científicos de Laboratorio de Bioinformática Estructural y Biología de Redes, dirigido por el profesor de investigación ICREA Dr. Patrick Aloy, en el IRB Barcelona, ​​han contribuido al trabajo analizando la red de interacciones entre el virus y las células humanas. Descubrieron que muchas proteínas virales muestran una preferencia de unión por dominios estructurales específicos, que están presentes en una variedad de proteínas humanas.

“Gracias a nuestra experiencia en biología estructural pudimos añadir una capa de información estructural a la red de contactos, lo que aporta una información muy valiosa”, comenta el Dr. Carles Pons, investigador asociado del mismo laboratorio.

“Una mejor comprensión de las interacciones del virus con nuestras células es clave para evitar esas interacciones y, por lo tanto, la infección. De hecho, el consorcio ya ha probado con éxito algunos compuestos para este fin. Los estudios posteriores se centrarán ahora en evaluar cómo la variabilidad genética en los huéspedes humanos afecta a estas interacciones», explica el Dr. Aloy.

A diferencia de estudios previos a gran escala de asociaciones de proteínas, ahora se han identificado con precisión los contactos directos de proteínas entre el virus y el huésped. “Para comprender realmente las conexiones mecánicas entre el virus y el huésped, necesitamos saber cómo encajan las piezas”, dice el Dr. Frederick Roth, profesor del Centro Donnelly de la Universidad de Toronto y Sinai Health (Toronto, Canadá). .

Al observar más de cerca este conjunto de interacciones directas de proteínas (o ‘contactoma’), el equipo encontró cadenas de conexiones entre proteínas virales y genes humanos relevantes para la infección. Por ejemplo, pudieron rastrear conexiones entre ciertas proteínas del SARS-CoV-2 y proteínas humanas codificadas por los genes que se han relacionado con una mayor probabilidad de COVID-19 grave en otros estudios. También encontraron conexiones entre proteínas virales y genes implicados, por ejemplo, en trastornos metabólicos como la obesidad y la diabetes.

“Ya sabemos que las diferencias genéticas en humanos juegan un papel importante en el curso y la gravedad de una infección por COVID-19”, dice el Dr. Pascal Falter-Braun, y continúa: “Gracias a la identificación de los puntos de contacto molecular, es Ahora es posible examinar los mecanismos subyacentes”.

Entre los primeros datos está la demostración de que importantes vías de señalización inflamatorias son activadas directamente por el virus. Estos contactos pueden ayudar a explicar la reacción exagerada inflamatoria que juega un papel en los casos graves de COVID-19.

Sin embargo, los contactos proteína-proteína no solo apuntan a los impactos en la función de las células humanas y el sistema inmunológico humano, sino también en la función del SARS-CoV-2, incluida la tasa de replicación del virus.

La interacción entre el virus y las células humanas se puede considerar como una visita del virus a un restaurante: El comensal -el virus- inicialmente solo tiene contacto con el mesero, pero luego, el mesero va a la cocina, comunica la orden al chef y el virus nuevamente provoca una respuesta, en este ejemplo comida, que a su vez afecta al virus. Dependiendo de qué proteínas en las células humanas, es decir: mesero, chef, ayudante de cocina, etc., descubra qué proteínas del virus, la infección y la reacción inmune pueden ser diferentes.

“Debido a esta influencia mutua de las conexiones proteína-proteína, nuestro mapa de contacto sistemático apunta a muchos posibles objetivos farmacológicos”, dice el Dr. Falter-Braun. Los científicos ya han podido confirmar, por ejemplo, que la proteína humana USP25 se recluta para ayudar a ciertos procesos virales y que su inhibición reduce significativamente la multiplicación del virus.

“Muchas de las tecnologías y colaboraciones en este estudio se desarrollaron para otros propósitos, luego ‘giraron’ rápidamente hacia la pandemia de COVID-19, lo que subraya el valor de las inversiones en investigación fundamental”, dice el Dr. Dae-Kyum Kim, uno de los principales autores, que comenzaron este trabajo en Sinai Health (Toronto) y lo continuaron como profesor adjunto en Roswell Park Comprehensive Cancer Center. Para hacer esto, primero tuvieron que esforzarse y usar la tecnología más avanzada, porque mapear contactos a veces era como resolver un gran rompecabezas para el equipo internacional de investigadores. Los científicos examinaron y visualizaron sistemáticamente las interacciones de unas 30 proteínas virales, cada una con unas 17.500 proteínas humanas en los llamados ensayos, interrogando a 450.000 pares de proteínas.

A mano, este logro nunca se habría logrado en tan poco tiempo. “Usamos robótica para probar las placas individuales, cada una con múltiples ensayos, de modo que cada tipo de proteína se emparejara automáticamente con otra. Y contamos con métodos de inteligencia artificial para hacer la evaluación inicial de si se produjeron o no interacciones”, dice el Dr. Falter-Braun.

Un proyecto tan gigantesco requirió un esfuerzo de equipo. “Desde métodos de biología molecular hasta análisis computacional de redes y dominios de proteínas, hasta experiencia en virología e inmunidad innata, colaboramos entre disciplinas”, dice el Dr. Falter-Braun. “Nuestra experiencia en la interacción virus-huésped, combinada con la biología de los virus de ARN, hizo posible evaluar la dependencia del virus de los socios huéspedes directos”, dice la Dra. Caroline Demeret del Instituto Pasteur.

Los investigadores creen que el esfuerzo ha valido la pena. El mapa de contactomas servirá como plataforma para que la comunidad científica estudie más a fondo las interacciones individuales y comprenda su impacto en los mecanismos moleculares y la progresión clínica, descubriendo así puntos de partida para nuevas estrategias terapéuticas.

Articulo cientifico: Kim DK, et al. Un mapa a escala de proteoma del contactoma humano SARS-CoV-2. Biotecnología de la Naturaleza. 2022. DOI: 10.1038 / s41587-022-01475-z

Fuente: Instituto Helmholtz de Biología de Redes de Múnich (INET)

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