El equipo del investigador español Juan Botas, El profesor de Biología Molecular y Celular del Baylor College of Medicine, en Texas (EE.UU.), ha encontrado 50 nuevos genes implicados en la enfermedad de Alzheimer parkinsongracias a un innovador enfoque integrado de genómica funcional.
Este investigador recuerda que existen muchos trastornos neurodegenerativos, entre ellos la enfermedad de Parkinson, que son el resultado de los efectos combinados de mutaciones en varios genes.
Reconoce que, aunque estudios Aunque estudios previos han identificado algunos genes que son responsables de casos familiares o esporádicos de Parkinson, “todavía estamos lejos de conocer el espectro completo de genes que contribuyen a este complejo trastorno”.
Así, el profesor Juan Botas y su equipo interdisciplinario del Instituto de Investigaciones Neurológicas Jan y Dan Duncan de la Texas Children’s Hospital y Baylor College of Medicine desarrollaron recientemente un enfoque de genómica funcional integrada que ahora ha resultado en el descubrimiento de cincuenta genes.
Este trabajo, publicado por Human Molecular Genetics, demuestra por primera vez en un estudio experimental que estos genes modifican la patología de la enfermedad de Parkinson. Destaca el enfoque multidisciplinario de alto rendimiento que el equipo del profesor Juan Botas desarrolló para identificar y validar funcionalmente docenas de genes neuroprotectores y causantes de enfermedades.
Los investigadores suelen pasar varios años identificando y validando funcionalmente el papel de un gen en un trastorno genético. Ahora, al integrar varios enfoques biológicos en plataformas computacionales in vivo en una sola estrategia de detección, Juan Botas y su equipo han podido identificar y validar muchos genes candidatos para la enfermedad de Parkinson en un tiempo relativamente corto.
Nuevos genes candidatos para el Parkinson
Durante aproximadamente 17 años, los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) se han utilizado para analizar genomas de un gran número de individuos, para identificar variantes genómicas asociadas estadísticamente con un mayor riesgo de un trastorno genético complejo.
Aunque este método revela loci genéticos/variantes de genes que pueden estar potencialmente asociados con una enfermedad en particular, se necesitan más estudios in vitro en profundidad en células cultivadas y/o estudios in vivo en modelos animales para demostrar la participación biológica de estos. variantes en la patogenia de la enfermedad.
Este científico explica que, en los últimos años, se ha desarrollado el estudio de asociación del transcriptoma (TWAS) para predecir el riesgo genético de enfermedades complejas.
La combinación de TWAS y pruebas de asociación de todo el genoma (GWAS) con un algoritmo de aprendizaje automático proporcionó a estos investigadores información sobre el papel potencial de estas variantes. Sin embargo, los genes identificados por ambos métodos necesitan una mayor validación experimental, según estos expertos.
En este sentido, el profesor Botas destaca que “nuestro éxito en la identificación de tantas variantes nuevas y la notable consistencia en los resultados que obtuvimos en cada paso, avalan que este es un método poderoso para identificar y validar nuevos genes candidatos para la enfermedad de Parkinson”.
“Además -añade- y siempre que la información genómica esté fácilmente disponible, este enfoque se puede aplicar a una amplia gama de trastornos genéticos complejos”.
Proteína defectuosa y muerte final de la neurona
Este investigador español señala que, a pesar de muchas progreso significativotodavía tienen una comprensión pobre de lo que sucede entre el desencadenamiento de la enfermedad por la proteína defectuosa y la muerte final de la neurona.
¿Cuáles son los mecanismos moleculares y las redes de genes que impulsan la patogénesis? ¿Qué mecanismos despliegan las neuronas y la glía para compensar la disfunción del SNC? ¿Podemos identificar dianas terapéuticas comunes a más de una enfermedad?
Para encontrar respuestas a estas y otras preguntas, el profesor Botas y su equipo integran enfoques computacionales y de laboratorio, utilizando una combinación de sistemas de modelos experimentales que incluyen Drosophila (moscas de la fruta) y ratones, así como cultivos neuronales primarios y neuronas derivadas de humanos. de iPSC.
Destaca que han generado modelos de moscas de la fruta para muchos trastornos neurológicos y neuromusculares, que recapitulan los fenotipos neuropatológicos clave observados en los pacientes.
Y cita como ejemplo los modelos de Drosophila para la ataxia espinocerebelosa tipo 1 (SCA1), las enfermedades de Huntington y Alzheimer que muestran un inicio tardío de la enfermedad, agregación de proteínas, acumulación de chaperonas y componentes de la vía ubiquitina-proteolítica en estos agregados y progresiva degeneración neuronal.
Usando lecturas conductuales y neuropatológicas con estos modelos de enfermedades, el laboratorio del profesor Botas ha descubierto muchas proteínas que funcionan en vías que antes no se sospechaban que estaban involucradas en la neurodegeneración o el desarrollo.
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